FENILCETONURIA

¡Hola Bloggeros!

La semana pasada ...

• Os hablamos acerca del Síndrome del X frágil, y tocábamos el tema de la importancia del diagnóstico neonatal, el cual, a pesar de ser existente para dicha enfermedad que recordamos que era la principal causa genética de retraso mental, no se realiza. 

• También, señalábamos  los inmensos beneficios (mejor calidad de vida del paciente, menor gasto económico en pruebas a posteriori, etc.) que se pueden obtener al detectar/tratar una enfermedad desde edades tempranas.

Esta semana, hemos decidido mostraros la otra cara de la moneda, una enfermedad para la que sí se realiza diagnóstico neonatal (con la prueba del talón) y para la cual existe un tratamiento consistente en medicación y en unas premisas especiales en cuanto a la dieta  que permiten una mejora abismal: estamos hablando de Fenilcetonuria (PKU).

En esta imagen, podemos ver a un profesional realizando la prueba del 
talón a un recién nacido.(fuente)

1. Introducción:

La Fenilcetonuria es una enfermedad rara (1:10.000) debida a mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH). Se trata de una enfermedad hereditaria y autosómica recesiva.

Esquema del cromosoma que contiene el gen de la PAH cuya 

alteración puede provocar Fenilcetonuria. (fuente)

La PAH es la enzima encargada de convertir el aminoácido fenilalanina en tirosina. Como este paso se ve interrumpido, aumentan los niveles de fenilalanina en sangre (hiperfenilalaninemia). Esto va a llevar consigo unas consecuencias características, como: daño cerebral (desmielinización, neurotransmisión alterada) y complexión más clara.

Esquema simplificado de la acción de PAH en condiciones normales (parte superior) 
y patológicas (parte inferior). (fuente)

2. Síntomas:

• Retraso de las habilidades mentales y sociales.
• Tamaño de la cabeza considerablemente por debajo de lo normal.
• Hiperactividad.
• Movimientos espasmódicos de brazos y piernas.
• Discapacidad intelectual.
• Convulsiones.
• Erupción cutánea.
• Temblores.
• Postura inusual de las manos.

3. Aspectos moleculares:

Como hemos comentado antes, cuando no hay PAH completamente funcional, aumentan los niveles de la fenilalanina y, al estar bloqueado el proceso que lleva acabo, se ven perjudicadas otras vías.

• En condiciones normales, la tirosina va a dar lugar a la formación de melanina y dopamina.

Esquema representativo del procesado normal de la tirosina. (fuente)

• En PKU, esta vía se ve afectada (al no funcionar la PAH, no hay producción de tirosina) y no se produce dicha formación de melanina y dopamina:
• La dopamina es un mensajero neuronal. Al no producirse, se ve alterada la señalización en pacientes de PKU.

Esquema con fórmulas químicas de la formación de 

dopamina a partir de tirosina.(fuente)

Estructura y fórmula química de 
la melanina. (fuente)

•     La melanina es un pigmento determinante en  el color de la piel y el pelo. Por eso, el cese de su producción hace que las personas afectadas de PKU presenten una complexión más clara.

Observamos dos ratones: el de la izquierda con una complexión 
más clara debido a PKU.(fuente)

Además de por la falta de dopamina, el daño en el cerebro se presenta porque, para atravesar la barrera hematoencefálica y poder llegar al cerebro, la fenilalanina utiliza el mismo transportador que los aminoácidos neutros. 

Esto supone que, al haber mucha más fenilalanina acumulada porque no se puede degradar, se establece una "competición" con estos aminoácidos por la entrada al cerebro, acumulándose también ahí la fenilalanina.

4. Fenotipos PKU:

Existen unos niveles fijados que delimitan los niveles de afectación:

• Los pacientes que muestran fenotipos más suaves pueden tomar algo de fenilalanina en la dieta.

• Los pacientes de las formas más severas no toleran nada de fenilalanina en la dieta.

Estadísticas extraídas de las diapositivas de Bases moleculares de la Patología II. 
Curso 12-13

Además, existe la hiperfenilalaninemia benigna, en la que los valores del aminoácido están elevados pero no llegan a ser patológicos, por lo que los afectados pueden llevar una dieta normal. 

 Fotografía de un embarazo (fuente)

Sin embargo, hay que tener cuidado cuando una mujer con HFA benigna se queda embarazada, pues existe un gradiente placentario por el que al niño le llega mucha más fenilalanina y, probablemente, padecerá la enfermedad pudiéndose también producir malformaciones en el feto.

5. Tratamientos:

La Fenilcetonuria es una enfermedad tratable pero sin una cura definitiva.

Tipos de tratamiento:

• Dietético.

• Suplementación con aminoácidos neutros-disminución de los niveles de fenilalanina (Phe) en el cerebro y aumento de los niveles de LNAA (Large Neutral Amino Acids), ya que así se acaba con la "competitividad" por el transportador LAT1 (Transportador de Aminoácidos Tipo L). Además, así se consigue aumentar la síntesis de neurotransmisores de dopamina y serotonina y disminuir los niveles de Phe en sangre (reduciendo la absorción intestinal).

• Intentar que la PAH recupere su funcionalidad, o implantar una PAH de otras especies (reemplazo enzimático).

• Terapia de suplementación del cofactor Bh4 (KUVAN).

En esta ocasión, únicamente profundizaremos en el dietético y en la terapia de suplementación del cofactor BH4 (KUVAN).

5.1 Tratamiento dietético.

Se establece un “límite de tolerancia” para cada paciente: se comprueba la cantidad máxima de fenilalanina que puede ingerir y que le permite mantener los niveles de fenilalanina en concentraciones <6mg/dl (niveles normales). Esto va orientado a intentar normalizar su dieta en la medida de lo posible, aunque tenga que estar siempre bajo un control. 

La fenilalanina es un aminoácido, por lo que las restricciones se fijan en la ingesta de proteínas.

Tabla resumen de alimentos prohibidos, permitidos libres y controlados en pacientes con la enfermedad. (fuente)

Se suplementa también al paciente con tirosina y otros compuestos (vitaminas, minerales...) que puedan ser deficitarios al limitar la ingesta proteica.

En este aspecto encontramos asociaciones como ASFEMA cuya principal función en un primer momento era la de suministrar alimentos bajos en proteínas.

Como relata el tesorero de la asociación en su blog:

“La actividad principal de ASFEMA es la distribución de alimentos bajos en proteínas entre sus asociados. En el pasado, este tipo de alimentos no se conseguían fácilmente, y había que hacer complicadas gestionar para importarlos desde Italia, y otros países. Hoy en día, afortunadamente, ya son muchas las empresas que se dedican a este micronicho de la alimentación baja en proteínas, y la oferta y facilidades para encontrar estos alimentos es mayor.”

La web ofrece también recetas bajas en proteínas para aquellos pacientes que quieran innovar en la cocina .
Hoy en día, seguir una dieta es mucho más sencillo porque es posible comprar alimentos específicos en numerosas tiendas.

5.2 KUVAN.

Revisando la sección de vivencias personales de la web, encontramos también un testimonio acerca del Kuvan:

“Tampoco sabía de muchos productos,  alimentos que son libres y que habitualmente no comía, desconocía que hubiera varios tipos de PKU...y así una larga lista, y por curiosidad empecé a buscar por internet y conocí el Kuvan, el cual estoy realizando las pruebas ahora mismo”

¿Qué es “Kuvan”?

El principio activo de los comprimidos de Kuvan es dihidrocloruro de sapropterina, una forma de BH4 (tetrahidropterina). La tetrahidropterina es un cofactor necesario para el paso de fenilalanina a tirosina.

Esquema de la acción de la Fenilalanina hidroxilasa y de la dihidrobiopterina reductasa. (fuente)

Kuvan® es la primera y única formulación farmacéutica de BH4 aprobada por la “European Medicines Agency” (EMA) para actuar directamente sobre la fisiopatología subyacente a la fenilcetonuria (PKU), y ha recibido también la designación de fármaco huérfano.

En algunos pacientes con una enzima PAH deficiente, se ha visto que hay respuesta al tratamiento con Kuvan, es decir, que el fármaco es capaz de estimular la actividad residual de la enzima PAH.

Con esto se consigue disminuir los niveles de fenilalanina en sangre, y reducir sus efectos nocivos en el organismo. En otros pacientes en los que el problema está en un cofactor BH4 propio deficiente, Kuvan consigue suplir su falta y se recupera un funcionamiento casi normal de la PAH.

Está indicado para el tratamiento tanto de niños como de adultos, aunque siempre se debe mantener el control en la ingesta de alimentos. Se ha demostrado su eficacia en pacientes con PKU leve, moderada o incluso severa.

El tratamiento requiere un seguimiento para valorar si realmente consigue reducir los niveles de fenilalanina en cada caso concreto.

Para una información más detallada sobre Kuvan visita esta web, o échale un vistazo a este pdf sobre preguntas más frecuentes.

6. La asociación:

(fuente)

Indagando más en la asociación ASFEMA, nos damos cuenta de que, al igual que en el caso de la federación del X-frágil, consideran esencial la comunicación entre los padres de niños afectados. 

Es por esto que también ofrecen ayuda psicológica, y organizan actividades como la del próximo 16 de noviembre, en el que se planea un encuentro para padres, madres y familiares de los afectados.

No solo eso, si no que cuentan también con una sección de “Vivencias personales”, en la que se invita a los miembros a contar su historia, y se pueden leer historias como la de Ana María Contreras, que tiene PKU y con 28 años es madre de un niño y cuida de él sola, y afirma que: “La fenilcetonuria no marca límites, los límites los ponemos nosotros mismos, sólo hay que luchar por ellos”. 

Además, hay grupos de facebook de jóvenes que comparten experiencias y se ayudan entre ellos.

¡Muchas gracias! Una semana más os invitamos a comentar y responderemos vuestras dudas encantadas.

¡Hasta la próxima!


-Bibliografía-

• Genética: texto y atlas /Eberhard Passarge , [ilustrado] por Jürgen Wirth.